Atherothrombose: Diagnose

Atherothrombose

Einleitung

Atherothrombose definiert das klinische Syndrom, bestehend aus atherosklerotischer Plaqueruptur, kombiniert mit inflammatorischen und prothrombotischen systemischen und lokalen Veränderungen in der Zirkulation, und stellt mit ihren akuten Manifestationen im koronaren, zerebralen und peripheren arteriellen Gefäßsystem die häufigste Todesursache in der westlichen Welt dar, mit immenser medizinischer, epidemiologischer und gesundheitspolitischer Bedeutung (www.atherothrombosis.org).

Embolische Verlagerung von Plaquematerial in die Mikrozirkulation mit den daraus folgenden Konsequenzen ist Teil des klinischen Syndroms. Atherothrombose ist eine systemische Erkrankung, d.h. eine Manifestation in einem Teil des arteriellen Systems führt mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einer Manifestation in einem anderen Teil. Die Sekundärprävention eines speziellen Gefäßsystems hat somit Auswirkung auf die Primärprävention eines noch nicht betroffenen Gefäßsystems.

Atherothrombose - das aktuelle Konzept der Plaqueentstehung

In den letzten Jahrzehnten hat sich das Verständnis der Theorie der Atherothrombose von der einfachen  „Lipidakkumulation im Gefäß“ zur Auffassung eines Zusammenspiels komplexer biologischer Prozesse erweitert.

Die Klassifikation nach Stary beschreibt den natürlichen Verlauf der Plaqueentstehung und Weiterentwicklung nach rein morphologischen Aspekten, wobei Typ I sehr frühe Läsionen und Typ VI komplizierte Läsionen bezeichnet. Läsion Typ I ist durch vereinzelte Schaumzellen in der Gefäßwand charakterisiert, während Läsionen Typ II durch intrazelluläre Lipidablagerungen und „fatty streaks“ gekennzeichnet sind. Typ III oder Intermediärläsionen, auch „Proatheroma“ genannt, bestehen aus extrazellulären Fettakkumulationen und intra- und extrazellulären Kalziumablagerungen. Die Typen I-IV sind potenziell reversibel. Läsion IV oder „Atherom“ enthält einen Kern aus extrazellulärem Fett. Läsion V stellt einen Fettkern dar, der von einer fibrösen Kappe abgedeckt und so entweder ein Fibroatherom (Va), eine vorwiegend kalzifizierte (Vb) oder vorwiegend fibrotische Läsion (Vc) darstellt. Damit stellen die Typen IV und V Läsionen dar, die mit einem erhöhten Risiko verbunden sind. Typ VI repräsentiert instabile, komplizierte Plaque mit einem Oberflächendefekt (VIa), Hämatom/Hämorrhagie (VIb) oder Thrombus (VIc).

Hochrisiko-Plaques sind bezüglich ihrer Zusammensetzung in verschiedenen arteriellen Gefäßbetten heterogen. Typischerweise bestehen Läsionen, die zum Verschluss von Koronargefäßen führen, aus extrazellulären Lipiden, Makrophagenansammlungen, einer geringen Anzahl an glatten Muskelzellen und einer dünnen fibrösen Kappe.

Man nimmt an, dass diese Plaques typischerweise am „Scheitelpunkt“ rupturieren, wo die fibröse Kappe am dünnsten und reich an inflammatorischen Zellen ist. Bei einer Plaqueruptur kommt es zur Freilegung eines Tissue factor-reichen Fettkerns, was zu Plättchen-Leukozyten-Interaktion, Thrombusformation, Gefäßverschluss und ischämischen klinischen Manifestationen überleitet. Gefäße mit lipidreichen Läsionen, die zu einem akuten Koronarsyndrom führen, sind häufig nur leicht stenosiert, was damit erklärt wird, dass dieser Plaquetyp oft mit einer kompensatorischen Gefäßerweiterung, einem „positiven remodelling“ der Arterienwand, assoziiert ist.

Hochrisiko-Plaques der Arteria carotis sind obliterierend, äußerst fibrös und nicht lipidreich. In diesem Abschnitt des Gefäßsystems führt typischerweise ein intramurales Hämatom zu einer Ruptur oder einer Dissektion mit der klinischer Manifestation von ischämischen zerebralen Syndromen. Läsionen in peripheren Gefäßen tragen obliterative Plaques mit lokaler Hyperthrombogenizität und Fibrose. Hochrisiko-Plaque in der Brustaorta hingegen enthält reichlich extrazelluläre Lipide mit einem Überwiegen von Makrophagen gegenüber glatten Muskelzellen in der fibrösen Kappe.

Der Prozess der Atherothrombose ist komplex

Eine wichtige Rolle spielen dabei Moleküle, die an der Regulation der Endothelzellfunktion, Inflammation, Apoptose und der Plättchenbiologie beteiligt sind. Das Endothel reguliert die Produktion von thrombotischen und antithrombotischen Faktoren, Wachstumsfaktoren und vasoaktiven Substanzen. Die Reduktion der Bioverfügbarkeit von Vasodilatatoren, speziell von Stickstoffoxyd (NO), führt zu einer Beeinträchtigung der endothelabhängigen Gefäßerweiterung. Man vermutet, dass diese Endotheldysfunktion ein frühes Ereignis im Verlauf der Atherothrombose darstellt. Arterielle Endothelzellen exprimieren an ihrer Oberfläche selektive Adhäsionsmoleküle, die an verschiedene Typen von Leukozyten binden. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) bindet an Monozyten und T-Lymphozyten.

Monocyte chemoattractant factor-1 (MCP-1) scheint für die direkte Migration von Monozyten in die Intima verantwortlich zu sein. Makrophagen exprimieren an der Oberfläche Scavenger-Rezeptoren für modifizierte Lipoproteine. Nach der Aufnahme von Lipiden wandeln sich Makrophagen zu Schaumzellen um. Aktivierte Makrophagen sind auch in der Lage, proteolytische Enzyme, z. B. Matrixmetalloproteinasen (MMP), zu produzieren und so Kollagen in der Kappe der Plaque zu degradieren. Makrophagen produzieren Tissue factor (TF), einen potenten Initiator der Gerinnungskaskade.

Man findet große Mengen an TF in Bereichen mit einer hohen Dichte an apoptotischen Mikropartikeln, die von Monozyten und Lymphozyten stammen. Bei koronarer Herzkrankheit findet man Plasmaspiegel inflammatorischer Biomarker wie C-reaktives Protein, Interleukin 6 (IL-6), Serumamyloid A, lösliches ICAM-1 und CD40L erhöht, was mit einer ungünstigen Prognose korreliert. Plättchen lagern sich sehr schnell an Oberflächen an, wo eine Disintegrität des Endothels besteht und von Willebrand Faktor, Fibronektin, Laminin und Thrombospondin freigelegt werden. In einem nächsten Schritt, der Aggregation, binden Thrombozyten vorwiegend an Fibrinogen über den GP IIb/IIIa Rezeptor.

Bedeutend ist hier die Tatsache, dass aktivierte Plättchen eine Quelle von inflammatorischen Mediatoren wie CD40L, Cyclooxygenase (COX), epithelialem neutrophil-aktivierendem Protein 78 (ENA-78), Il-1β, macrophage inflammatory protein Iα (MIP-1), platelet-derived growth factor (PDGF), platelet factor 4 (PF-4), P-selectin, RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) und transforming growth factor β (TGF β) darstellen. Diese Mediatoren werden entweder nach Aktivierung freigesetzt oder durch von der Gefäßwand freigesetzte Thrombozyten in die Peripherie des Gefäßsystems transportiert („distale Embolisation“). Der dadurch zurückbleibende mikrovaskuläre Schaden ist noch unzureichend geklärt und die biologische Signifikanz noch nicht bekannt.

Die Oberfläche instabiler Plaques durchläuft mehrere Zyklen von Ruptur, Thrombosierung und Heilung, bevor klinische Symptome manifest werden. Bestimmte kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Diabetes, Rauchen und Dyslipidämie gehen mit einer signifikant höheren Thrombogenität der Plaques einher.

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